Captar la arquitectura genética de la enfermedad de Alzheimer (EA) es un desafío debido a la compleja interacción de factores genéticos y no genéticos en su etiología. Se ha sugerido que los biomarcadores de la EA pueden mejorar la caracterización de la patología de la EA y su arquitectura genética. La mayoría de los estudios se han centrado en las conexiones de variantes genéticas individuales con biomarcadores de EA, mientras que el papel de las combinaciones de variantes genéticas está sustancialmente poco explorado.
En este nuevo estudio para la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer, los investigadores Alexander M. Kulminski, Ethan Jain-Washburn, Elena Loiko, Yury Loika, Fan Feng e Irina Culminskaya de la Universidad de Duke y la Universidad de California examinaron las asociaciones de APOE ε2 y Alelos ε4 y perfiles poligénicos que comprenden los polimorfismos rs429358, TOMM40 rs2075650 y APOC1 rs12721046 que codifican ε4 con líquido cefalorraquídeo (LCR) y amiloide plasmático β (Aβ40 y Aβ42) y biomarcadores tau.
«Aquí, examinamos las asociaciones de los alelos APOE ε2 y ε4 y los genotipos compuestos que diferencian el riesgo de AD que comprenden SNP rs429358, rs2075650 y rs12721046 con biomarcadores de AD Aβ40, Aβ42 y tau medidos en LCR y plasma usando datos de tres estudios : la Iniciativa de Neuroimagen AD (ADNI), el estudio de Riesgo de Aterosclerosis en las Comunidades (ARIC) y el Estudio del Corazón de Framingham (FHS)», escriben los investigadores.
Los hallazgos de este estudio respaldan las asociaciones de los alelos ε4 con Aβ42 en plasma y LCR y tau en LCR, y los alelos ε2 con mediciones basales, pero no longitudinales, de Aβ42 en LCR. Los investigadores encontraron que los perfiles poligénicos portadores de ε4 que confieren riesgos de EA más altos y más bajos se asocian diferencialmente con tau pero no con Aβ42. La modulación del efecto de los alelos ε4 por las variantes TOMM40 y APOC1 indica el posible mecanismo genético de las funciones diferenciales de Aβ y tau en la patogénesis de la EA.
«Nuestro hallazgo principal es que los perfiles poligénicos portadores de ε4 que confieren riesgos de EA más altos y más bajos se asocian de manera diferente con tau pero no con Aβ42. Los otros resultados principales de nuestro trabajo son las caracterizaciones de las asociaciones de los alelos APOE ε2 y ε4 con Aβ40, Aβ42 , y biomarcadores tau en ADNI-1, ADNI-2/GO, ARIC y tres cohortes de FHS».