Una variante genética que causa la enfermedad de Alzheimer afecta gravemente al cerebro

La variación genética de la apolipoproteína E (APOE), llamada APOE4, es uno de los mayores factores de riesgo en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, lo que aumenta enormemente el riesgo de padecer la enfermedad. Se ha desconocido en gran medida por qué este es el caso. Las personas pueden hacerse la prueba del gen y tomar medidas para limitar su riesgo.

Un estudio ha revelado respuestas, vinculando APOE4 con un procesamiento defectuoso del colesterol en el cerebro. Esto conduce a defectos en las vainas aislantes que rodean las fibras nerviosas. Los cambios pueden causar déficits de memoria y aprendizaje. El estudio también dijo que los medicamentos que restauran el procesamiento del colesterol podrían tratar el Alzheimer.

La investigación del estudio se publicó recientemente en la revista Nature .

El estudio combina evidencia de los cerebros de ratones que tenían la enfermedad con cerebros humanos post mortem y cultivos de cerebro humano basados ​​en laboratorio. La investigación mostraría cuándo las personas tenían una o dos copias de APOE4, en lugar de la variante APOE3 más común, también llamada oligodendrocitos.

La deficiencia de la mielina, un aislamiento graso, puede ser un factor que contribuye a causar la enfermedad de Alzheimer. Esto se debe a que las comunicaciones entre las neuronas se degradan sin la correcta mielinización.

El equipo de investigación, dirigido por Li-Huei Tsai, profesor y director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y la Iniciativa del Cerebro Envejecido del MIT, encontró formas únicas en que APOE4 interrumpe la forma en que las partes del cerebro manejan los lípidos (moléculas de grasa). que incluyen neuronas.

El equipo identificó compuestos que aparecen en el laboratorio para corregir los problemas, que posiblemente podrían conducir a futuros planes de tratamiento.

La investigación profundiza en el trabajo anterior al proporcionar análisis en varios tipos principales de células cerebrales utilizando secuenciación de ARN de núcleo único (snRNAseq) en cerebros post mortem para comparar las expresiones génicas entre APOE4 y APOE3. «Este artículo muestra muy claramente a partir del snRNAseq de cerebros humanos post mortem de una manera específica de genotipo que APOE4 influye en diferentes tipos de células cerebrales de manera muy distinta», dijo Tsai.

“Vemos que se interrumpe la convergencia del metabolismo de los lípidos, pero cuando se analiza con más detalle el tipo de vías de los lípidos que se alteran en los diferentes tipos de células cerebrales, todas son diferentes”, continuó.

Los investigadores utilizaron muestras de cerebro humano post mortem del Estudio de Órdenes Religiosas y del Proyecto Rush Memory and Aging. Los resultados de snRNAseq utilizados en el estudio contenían más de 160 000 células individuales de 11 tipos diferentes de la corteza prefrontal de 32 personas: 12 con dos copias de APOE3, 12 con una copia de cada APOE3 y APOE4, y ocho con dos copias de APOE4.

Una variante genética que causa la enfermedad de Alzheimer afecta gravemente al cerebroMenos mielinización en personas que portaban una copia del gen de riesgo de enfermedad de Alzheimer APOE4, que se muestra en muestras de cerebro humano post mortem.

APOE3/3 y APOE3/4 se clasificaron por diagnóstico de Alzheimer, sexo y edad, mientras que todos los portadores de la variante APOE4/4 tenían Alzheimer. Cinco de los ocho portadores de APOE 4/4 eran mujeres.

Aunque algunos resultados reflejaron características conocidas de la enfermedad de Alzheimer, otros fueron nuevos. Por ejemplo, un patrón particularmente nuevo mostró que cuantos más oligodendrocitos portadores de APOE4 (sustancia rica en lípidos en el sistema nervioso) e individuos tenían, mayor era el efecto y la expresión de los genes de síntesis de colesterol y las interrupciones en el transporte de colesterol.

Para comprender el razonamiento detrás de los resultados, los investigadores crearon cultivos de células de laboratorio de oligodendrocitos diseñados para diferir por la variante APOE3 o APOE4. Los oligodendrocitos APOE4 no mielinizaron (produjeron capas de mielina que envolvían los axones neuronales, actuando como una capa de aislamiento) de las neuronas tan bien como APOE3.

Los investigadores trataron las células portadoras de APOE4 en ratones con el fármaco ciclodextrina, que replica la eliminación del colesterol. Este proceso ayudó a restaurar el desarrollo de mielina. Esto sugirió una asociación entre la mielinización mejorada y la percepción mejorada. Aunque es posible que la ciclodextrina no pueda corregir los desequilibrios de lípidos dentro del cerebro, los investigadores tienen la esperanza de que algún día puedan surgir mejores terapias y opciones de tratamiento para combatir la enfermedad.